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Cell Stem Cell亮点 | 刘海坤组发现GPD1或是胶质母细胞瘤干细胞的有效靶点

2019-07-18 点击:1197
亿万先生生007

编辑|兮

癌症干细胞的概念源于加拿大干细胞科学家John Dick Laboratories于1994年发表的一篇论文[1]。该概念借鉴了干细胞在正常组织发育过程中自我更新和分化成功能细胞的行为。后来,在许多肿瘤中发现了表现为“干细胞”的癌细胞。这在一定程度上解释了肿瘤的异质性和肿瘤复发现象。传统的化疗药物不能杀死癌症干细胞(事实上,正常的干细胞也具有这种特性)已被许多实验所证实。但是这个概念也遇到了很大的挑战,特别是细胞可塑性的概念对癌症干细胞的概念有很大的影响。最近的细胞干细胞(2019年1月号)和新英格兰医学杂志讨论了癌症干细胞研究的现状及其挑战[2-4]。癌症干细胞概念的核心价值在于靶向癌症干细胞疗法以实现有效的肿瘤控制,否则它是一个毫无价值的概念。这也是过去25年来该领域面临的最大挑战。到目前为止,尚无有效的临床抗肿瘤方法和基于癌症干细胞的药物。

胶质母细胞瘤是目前最难治疗的肿瘤之一。癌症基因组的快速发展和分子诊断分型丰富了我们对肿瘤的理解,但是基于这些进展没有开发出临床干预和有效药物。包括近期免疫治疗并未改变胶质母细胞瘤的临床状况。 2003年,另一位加拿大科学家Peter Dirks Laboratories [5]报道了脑肿瘤干细胞。德国癌症研究中心刘海坤实验室在2014年报道,在小鼠自发性胶质瘤模型中使用特异性基因打靶可以抑制癌症干细胞的干燥,并显着延长小鼠的寿命[6]。该试验严格证明,靶向癌症干细胞是一种可行的治疗方法,该论文被评为14种最佳细胞干细胞论文之一。

在过去的几年里,刘海坤的一项实验室研究专注于发现癌症干细胞的新药靶点。在2019年7月11日,该小组继续发表文章GPD1特异性标记休眠神经胶质瘤干细胞,细胞干细胞具有不同的代谢特征,揭示GPD1的特异性表达在胶质母细胞瘤干细胞中发生改变。代谢特征可用作癌症干细胞的有效靶标。

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利用核糖体分析技术比较癌症干细胞和神经干细胞翻译的RNA,研究人员发现了一组仅在脑肿瘤干细胞中表达但在正常神经干细胞中不表达的蛋白质。甘油三酯脱氢酶GPD1蛋白因其几个有趣的特征而引起了研究人员的注意:1)作为一种酶,它是一种天然的药物靶点; 2)它是特异性的,正常的大脑几乎不表达这个基因; 3)基因敲除后正常小鼠没有异常,这意味着对该蛋白的靶向没有副作用; 4)哺乳动物细胞几乎没有功能研究。

后来,研究人员发现GPD1仅存在于体内休眠的癌症干细胞中。大多数这些细胞分布在脑肿瘤的边缘浸润区域,并且这组细胞在小鼠化疗后被激活。最重要的是,如果在小鼠自发性肿瘤模型中发生GPD1的肿瘤特异性敲低,则携带肿瘤的小鼠存活更长时间。证明GPD1是癌症干细胞的有效靶标。因此,研究人员和知名药物公司合作开发GPD1抑制剂,进展非常顺利。

因为GPD1是调节糖酵解和甘油代谢途径的关键酶,这表明休眠的癌症干细胞正在有效地利用这种代谢途径。在酵母中,GPD1是细胞应激蛋白,其表达对渗透压变化和其他压力变化敏感。研究人员进行了一系列代谢组学分析,结果显示癌症干细胞和神经干细胞确实存在很大差异,这里的许多差异取决于GPD1的表达,这表明癌症干细胞具有非常特殊的代谢机制,它可能代表未来癌症靶向治疗的新方向。有趣的是,甘油代谢途径在动物冬眠和昆虫滞育的代谢调节中起重要作用,这也表明癌症干细胞激活一些特定的细胞应激生存机制以抵抗环境压力,并可能进入类似的“冬眠”状态。也为未来的研究提供了一个有趣且意想不到的新方向。 GPD1抑制剂可能成为临床验证“癌症干细胞”概念的潜在药物。

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原始链接:

Platemaker:珂

参考

1.Lapidot,T.Sirard,C.Vormoor,J.Murdoch,B.Hoang,T.Caceres-Cortes,J.Minden,M.Paterson,B.Caligiuri,MA,and Dick ,JE(1994)。移植入SCID小鼠后引发人急性髓细胞白血病的细胞。 Nature367,645-648。

克拉克,M.F。 (2019)。癌症干细胞的临床和治疗意义。 N Engl J Med 380,2237-2245。

3. Prager,B.C.Xie,Q.Bao,S。和Rich,J.N。 (2019)。癌症干细胞:肿瘤生态系统的建筑师。细胞干细胞24,41-53。

4. Saygin,C.Matei,D.Majeti,R.Reizes,O。和Lathia,JD(2019)。针对癌症干扰在诊所:从炒作到希望。细胞干细胞24,25-40。

5. Singh,SK,Clarke,ID,Terasaki,M.Bonn,VE,Hawkins,C.Squire,J。和Dirks,PB(2003)。鉴定人脑肿瘤中的癌症干细胞。癌症研究63,5821-5828。

6. Zhu,Z.Khan,MA,Weiler,M.Blaes,J.Jestaedt,L.Geibert,M.Zou,P.Gronych,J.Bernhardt,O.Korshunov,A。等。 (2014)。针对高分子脑肿瘤的自我更新导致脑肿瘤干细胞的丧失和延长的存活期。细胞干细胞15,185-198。

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